量度配景

免疫查验点阻断（ICB）疗法（如抗PD-1）对多种癌症有用，但疗效有限，亟需探索T细胞功能的调控机制。 T细胞机械生物学新兴界限：T细胞通过机械力感知肿瘤微环境，但具体机制不清。

要津发现

1. PIEZO1羁系增强T细胞杀伤功能

体外施行：PIEZO1拮抗剂（GsMTx4）或基因敲低（shRNA）权贵增强CTLs对玄色素瘤（B16）和结肠癌（MC38）细胞的杀伤智力，且不依赖传统细胞因子（IFN-γ/TNF）或穿孔素/颗粒酶通路。 机制：通过增强T细胞与肿瘤细胞的牵引力（由F-肌动卵白调控），促进穿孔素介导的孔变成和脱颗粒（CD107a↑）。

图1. PIEZO1阻断增强T细胞牵引力及肿瘤杀伤着力。a) T细胞牵引力检测暗意图。b) 小分子药物阻断PIEZO1增强T细胞牵引力。c, d）小分子药物阻断（c）和shRNA（d）敲减PIEZO1增强T细胞的肿瘤杀伤恶果

伸开剩余60%

2. 信号通路：PIEZO1-GRHL3-RNF114-F-肌动卵白轴

PIEZO1激活→上调转录因子GRHL3→教诲E3泛素勾搭酶RNF114→降解F-肌动卵白→稳重牵引力→羁系CTLs杀伤活性。 阻断PIEZO1可逆转这一历程，还原T细胞的机械杀伤力。

3. 体内考据与临床有趣

小鼠模子：PIEZO1羁系的CTLs权贵羁系肿瘤助长，延伸生涯期，且与抗PD-1疗法联用恶果更强。 患者数据： 癌症患者（结直肠癌、胃癌、肝癌）的CD8⁺T细胞中，PIEZO1/GRHL3/RNF114抒发升高，但牵引力裁汰。 GRHL3/RNF114高抒发与ICB援手预后差及CD8⁺T细胞浸润减少权贵干系。

图2. PIEZO1-GRHL3-RNF114信号通路调控T细胞肿瘤杀伤的力学生物学机制

援手后劲

靶向PIEZO1（如GsMTx4）或GRHL3/RNF114可增强T细胞的机械杀伤力和肿瘤浸润，克服ICB耐药。 消逝疗法：PIEZO1羁系剂与抗PD-1联用，权贵扶植疗效。

量度有趣

初次进展机械力调控T细胞抗肿瘤功能的分子机制，建议**“免疫-力学消逝援手”**新范式。 为优化过继性T细胞疗法和ICB提供生物记号物（GRHL3/RNF114抒发）和干涉靶

发布于：北京市